一種新藥(yao)研發(fa)過程中，到底如何才能(neng)證實它是否(fou)具(ju)有(you)(you)療效？或者是否(fou)具(ju)有(you)(you)毒副作用？雖然生病(bing)后打針吃(chi)藥(yao)是我(wo)們(men)每個(ge)人(ren)都不陌生的(de)事情，但可能(neng)很少有(you)(you)人(ren)會想(xiang)到這樣一個(ge)“刁鉆”的(de)問題。

不過1月7日(ri)國家藥(yao)監局發布(bu)了2020年(nian)的(de)第一號通告，卻為我們(men)揭開了藥(yao)物研發與審評這一領域神秘面紗(sha)的(de)一角。

根據這一通告，“隨機對(dui)照試驗”這一實施半個(ge)多世(shi)紀、在(zai)新藥研發領(ling)域(yu)被視(shi)為圭臬的標準，可能將遭遇重大的變化——雖然從該標準1948年首次(ci)實施以來已(yi)經超(chao)過(guo)半個(ge)多世(shi)紀，并被藥物臨(lin)床研究所普遍(bian)采用(yong)，但由于它也具有一定的局(ju)限性，因此也需要其他(ta)的模(mo)式(shi)來進行補(bu)充(chong)和完善(shan)。而如今，“真實世(shi)界證據”這一新的模(mo)式(shi)正(zheng)在(zai)肩負起上述(shu)使(shi)命(ming)，而我國因為在(zai)該領(ling)域(yu)涉足較晚，也開始發力(li)補(bu)足相關的短板。

那么，什(shen)么是隨機對照試驗？什(shen)么又是真實世界(jie)證(zheng)據呢？

藥監局1號通(tong)告支持真實世(shi)界研(yan)究

1月7日，國家(jia)藥監局發布《關(guan)于發布真實世(shi)界證據支持藥物研發與審評的指(zhi)導原則（試行）的通告（2020年第1號） 》（以下簡(jian)稱(cheng)《指(zhi)導原則》）。

圖(tu)片來源：國家藥監局(ju)

隨機對照臨(lin)床試驗(yan)（RCT）一般被認為是評價(jia)藥物安全性和有效性的金(jin)標準(zhun)，但(dan)其研究結論外推(tui)于臨(lin)床實(shi)(shi)際應用時，可能會面(mian)臨(lin)挑戰，或者存在(zai)傳統的藥物臨(lin)床試驗(yan)可能難以實(shi)(shi)施及需(xu)要高昂的時間成本等問(wen)題。

而真實世(shi)(shi)界證據能(neng)(neng)夠彌補其(qi)不足，近(jin)年來越(yue)來越(yue)受到廣泛關(guan)注(zhu)。真實世(shi)(shi)界證據是指來源于日常所收集的各種與患者(zhe)健康(kang)狀況/或(huo)診療及保健有關(guan)的數(shu)據，經過分(fen)析后滿足適(shi)用性(xing)的有可能(neng)(neng)產生真實世(shi)(shi)界證據。

從其他國(guo)家經(jing)驗(yan)(yan)來看，真(zhen)實(shi)世界(jie)(jie)證據在(zai)藥物研(yan)發與審批等方面發揮(hui)越來越重(zhong)要(yao)的(de)(de)作用。《每日經(jing)濟新聞》記者注意到(dao)，此次我國(guo)《指導原(yuan)則》中明確(que)了真(zhen)實(shi)世界(jie)(jie)證據的(de)(de)六大(da)應用范圍，其中包括名老中醫經(jing)驗(yan)(yan)方、中藥醫療機構制劑的(de)(de)人用經(jing)驗(yan)(yan)總結與臨床(chuang)研(yan)發等。

接受《每日經濟新聞》記(ji)者(zhe)采訪(fang)的多位醫(yi)藥行業人士(shi)指出(chu)，真實世界證據可加(jia)快(kuai)中(zhong)藥新藥注(zhu)冊(ce)的臨床研究，這(zhe)對有(you)效性(xing)和安全(quan)性(xing)有(you)保障的中(zhong)藥帶來利好(hao)。此外，真實世界證據數(shu)據全(quan)球(qiu)范圍內都面臨著數(shu)據的質(zhi)量與(yu)應(ying)用問題，中(zhong)國應(ying)加(jia)快(kuai)補齊這(zhe)方面短板。

指導原(yuan)則明確六大應用(yong)范圍

真實世界(jie)證(zheng)據與傳統RCT提供的(de)證(zheng)據均(jun)可以是藥物監(jian)管(guan)決策證(zheng)據的(de)組成(cheng)部分，支持監(jian)管(guan)決策形成(cheng)綜合、完(wan)整(zheng)而嚴(yan)謹的(de)證(zheng)據鏈，從而提高藥物研發和監(jian)管(guan)的(de)科學(xue)性和效率(lv)。

近幾(ji)年(nian)(nian)來，真(zhen)實(shi)世(shi)(shi)界(jie)研(yan)究逐漸成為國(guo)際認可的藥物研(yan)發及測試療(liao)效和(he)安全性的新(xin)路徑(jing)。2015年(nian)(nian)，英(ying)國(guo)提出(chu)希望在(zai)2020年(nian)(nian)真(zhen)實(shi)世(shi)(shi)界(jie)研(yan)究可以更(geng)廣泛地應(ying)用于藥品研(yan)發、審批(pi)、適應(ying)證(zheng)調(diao)整(zheng)等方面，美國(guo)也在(zai)2016年(nian)(nian)底頒(ban)布《21世(shi)(shi)紀治療(liao)法(fa)案》，旨(zhi)在(zai)將真(zhen)實(shi)世(shi)(shi)界(jie)研(yan)究納入現(xian)有(you)的產品審批(pi)和(he)監(jian)管程序中。

　　我(wo)國(guo)在(zai)真實(shi)世界證據方面的研究步伐也在(zai)加快。2019年5月，中(zhong)(zhong)國(guo)藥(yao)品監督管理局藥(yao)品審(shen)評中(zhong)(zhong)心發布了《真實(shi)世界證據支持藥(yao)物研發的基本考慮（征求意見稿(gao)(gao)）》（以(yi)下簡稱“征求意見稿(gao)(gao)”），此舉引(yin)起國(guo)內(nei)外(wai)藥(yao)企高度關注，翹首期盼文件的出臺。

　　例如，(15.090, -0.24, -1.57%)在(zai)2019年半年報中就指出(chu)，該征求意(yi)見稿指出(chu)，利(li)用真實(shi)(shi)(shi)世(shi)界(jie)(jie)(jie)證(zheng)據(ju)(ju)(ju)用以(yi)評(ping)價藥(yao)(yao)物的(de)(de)有效性和安全性成為可(ke)能的(de)(de)一種策略和路(lu)徑。該意(yi)見定(ding)位于(yu)支(zhi)持藥(yao)(yao)物研(yan)發(fa)，旨在(zai)厘清藥(yao)(yao)物研(yan)發(fa)中真實(shi)(shi)(shi)世(shi)界(jie)(jie)(jie)研(yan)究的(de)(de)相關定(ding)義，明確真實(shi)(shi)(shi)世(shi)界(jie)(jie)(jie)證(zheng)據(ju)(ju)(ju)在(zai)藥(yao)(yao)物研(yan)發(fa)中的(de)(de)地(di)位和適用范圍(wei)，探究真實(shi)(shi)(shi)世(shi)界(jie)(jie)(jie)證(zheng)據(ju)(ju)(ju)的(de)(de)評(ping)價原則，以(yi)期為工業(ye)界(jie)(jie)(jie)利(li)用真實(shi)(shi)(shi)世(shi)界(jie)(jie)(jie)證(zheng)據(ju)(ju)(ju)支(zhi)持藥(yao)(yao)物研(yan)發(fa)提供科(ke)學(xue)可(ke)行(xing)的(de)(de)指導意(yi)見。

　　《每日經(jing)濟新(xin)聞》注(zhu)意(yi)到，經(jing)過(guo)了廣泛征求意(yi)見(jian)，并聽取工業界和臨床專(zhuan)家等各(ge)有關方的(de)意(yi)見(jian)后，此次發布的(de)《指(zhi)導(dao)原則》中(zhong)明(ming)確的(de)真(zhen)實世界證(zheng)據(ju)的(de)適用(yong)范圍(wei)為(wei)：新(xin)藥(yao)(yao)注(zhu)冊上(shang)市(shi)提(ti)(ti)供(gong)有效(xiao)性和安全性證(zheng)據(ju)、為(wei)已上(shang)市(shi)藥(yao)(yao)物的(de)說明(ming)書變更(geng)提(ti)(ti)供(gong)證(zheng)據(ju)、為(wei)藥(yao)(yao)物上(shang)市(shi)后要求或再評價(jia)提(ti)(ti)供(gong)證(zheng)據(ju)、名老中(zhong)醫(yi)(yi)經(jing)驗方和中(zhong)藥(yao)(yao)醫(yi)(yi)療機(ji)構(gou)制劑的(de)人(ren)(ren)用(yong)經(jing)驗總結與臨床研發，以及指(zhi)導(dao)臨床研究設計、精準定(ding)位目(mu)標人(ren)(ren)群等范圍(wei)。

　　有行業分(fen)析人士接受(shou)《每日(ri)經(jing)濟新聞》記者采訪時表示(shi)，真(zhen)實(shi)世(shi)界(jie)數據對新藥新適應癥(zheng)的拓展，同時對真(zhen)實(shi)世(shi)界(jie)中(zhong)患者的實(shi)際效果，也(ye)將是很好的驗(yan)證。

　　例如2015年，美國曾啟動阿(a)司匹(pi)林的(de)真實世界研究。阿(a)司匹(pi)林是心(xin)臟(zang)病預防用(yong)藥(yao)(yao)，但一直(zhi)缺乏最佳用(yong)藥(yao)(yao)劑(ji)量的(de)科學依據。這(zhe)項研究計劃將2萬名住院患者隨機(ji)分(fen)為兩組，分(fen)別使用(yong)兩種阿(a)司匹(pi)林劑(ji)量，觀察預防效果，從而判(pan)斷出最佳用(yong)藥(yao)(yao)劑(ji)量。

　　中藥新藥注冊(ce)臨床研究(jiu)有望提速(su)

　　中(zhong)醫藥(yao)行(xing)業一直(zhi)十分關(guan)注真實(shi)世(shi)界(jie)證據(ju)。由(you)于符合(he)中(zhong)醫特點的評價體系缺失等問題，許多(duo)中(zhong)藥(yao)上市(shi)卡在(zai)臨床數(shu)據(ju)關(guan)口(kou)。此外，一些療效好的中(zhong)藥(yao)院(yuan)內制劑，由(you)于是(shi)屬于中(zhong)藥(yao)處方權的一種延伸(shen)，未通過藥(yao)監審(shen)批上市(shi)，沒有批準文號，多(duo)在(zai)醫院(yuan)內使用。

　　針對我國特有(you)的名老中(zhong)醫(yi)經驗(yan)方(fang)、中(zhong)藥醫(yi)療機(ji)構制劑的人用(yong)經驗(yan)總(zong)結與(yu)臨床研發(fa)，《指導(dao)原則》提出(chu)了采用(yong)真實世界研究與(yu)隨機(ji)臨床試驗(yan)相結合的研發(fa)策略，為(wei)此類中(zhong)藥的評(ping)價提供(gong)了參考。

　　同時，《指導原則》提出，應(ying)(ying)用(yong)真實世界證(zheng)據支持(chi)已有(you)(you)人用(yong)經驗中藥(yao)的(de)臨床(chuang)研發策(ce)略(lve)可以有(you)(you)多種，應(ying)(ying)根據產品的(de)特點、臨床(chuang)應(ying)(ying)用(yong)情(qing)況以及數據適用(yong)性(xing)等(deng)方面的(de)考慮，選(xuan)擇不同的(de)研發策(ce)略(lve)。

　　例如可以探索(suo)將觀(guan)察性(xing)(xing)(xing)(xing)研究（包括(kuo)回顧性(xing)(xing)(xing)(xing)和(he)前(qian)瞻性(xing)(xing)(xing)(xing)）代替(ti)常(chang)規臨床研發(fa)中(zhong)I期和(he)/或II期臨床試驗，用(yong)于初(chu)步(bu)探索(suo)臨床療效和(he)安全性(xing)(xing)(xing)(xing)；在(zai)觀(guan)察性(xing)(xing)(xing)(xing)研究的基(ji)礎上，再(zai)通過(guo)RCT或實(shi)用(yong)臨床試驗進一步(bu)確(que)證(zheng)已(yi)有人用(yong)經驗中(zhong)藥的有效性(xing)(xing)(xing)(xing)，為產品的注冊上市提供(gong)支持證(zheng)據。

　　如果經(jing)過評價，存(cun)在適用的高質量真(zhen)實(shi)世界數據，且通過設計良好的觀(guan)察(cha)性研究形成的真(zhen)實(shi)世界證據科學充分，也可(ke)與(yu)藥(yao)品監管部門溝通，申(shen)請直接作為(wei)支持產品上市的依據。

　　對此，上(shang)述(shu)行(xing)業分析人士指出，從《指導原則》表述(shu)上(shang)來看，可(ke)能更多在(zai)于減免一期、二期臨床(chuang)實驗，但這也(ye)有(you)利于在(zai)一定程度上(shang)加速(su)中藥上(shang)市進度。

　　第三方醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)服務(wu)體系(xi)麥斯康(kang)萊創始人史立臣對《每日(ri)經(jing)濟(ji)新聞》記(ji)者表示，這對有(you)效(xiao)性和安全性有(you)保障的中藥(yao)(yao)(yao)(yao)帶(dai)來(lai)(lai)利好。一直以(yi)來(lai)(lai)，我(wo)國中醫藥(yao)(yao)(yao)(yao)發展面臨(lin)循證(zheng)醫學證(zheng)據匱乏、符合中醫特點評價體系(xi)缺失等問題，而真(zhen)實世界證(zheng)據可(ke)加(jia)快中藥(yao)(yao)(yao)(yao)新藥(yao)(yao)(yao)(yao)注冊的臨(lin)床(chuang)研究。

　　值得注意的(de)是(shi)，《指導原(yuan)則》提(ti)出，任何以(yi)藥(yao)(yao)品注冊為(wei)目(mu)的(de)對于真(zhen)實世界(jie)證據(ju)的(de)使(shi)用，都需(xu)要與審評機(ji)構進(jin)行充分的(de)溝通交流(liu)，以(yi)確保雙方(fang)對使(shi)用真(zhen)實世界(jie)證據(ju)的(de)策略以(yi)及真(zhen)實世界(jie)研(yan)究設計(ji)方(fang)案等方(fang)面達成共識。有專家認(ren)為(wei)，此舉能(neng)夠鼓(gu)勵已上市(shi)的(de)中藥(yao)(yao)開展真(zhen)實世界(jie)研(yan)究，從而促(cu)進(jin)上市(shi)后的(de)中藥(yao)(yao)再(zai)評價，把可能(neng)被夸(kua)大的(de)適(shi)應癥和(he)不好的(de)藥(yao)(yao)篩(shai)查(cha)出來，促(cu)進(jin)中醫藥(yao)(yao)行業良性(xing)發展。

　　在(zai)真實(shi)世(shi)界證據支持藥(yao)物研(yan)發與(yu)審(shen)評的(de)(de)(de)同(tong)時，在(zai)業(ye)內看來，還需加強(qiang)其數(shu)據的(de)(de)(de)獲取與(yu)應(ying)用。真實(shi)世(shi)界數(shu)據的(de)(de)(de)收集在(zai)全(quan)球范圍內都面臨(lin)著數(shu)據的(de)(de)(de)質量(liang)、數(shu)據編(bian)碼(ma)的(de)(de)(de)差異問(wen)題、院外的(de)(de)(de)數(shu)據收集等挑戰。

　　上述行業分析人士(shi)表(biao)示，我國也存在(zai)患者數(shu)(shu)據(ju)收集(ji)的全(quan)面性以及信息(xi)化程度問題。“需要能夠拿(na)到大量的患者全(quan)方位數(shu)(shu)據(ju)，而非僅(jin)是病例數(shu)(shu)據(ju)。另外(wai)，在(zai)數(shu)(shu)據(ju)的處理與應用上，都需要加快探索步(bu)伐。”