從未(wei)有一次，藥物(wu)臨床試驗如(ru)此(ci)受國人(ren)矚目，像閃亮的party queen 。

萬眾矚目的Remdesivir，諧音被叫作“人民的希望”。一個在埃博拉的臨床試驗中療效欠佳的小分子，突然成了救命神藥。吉利德官方聲明的謹慎態度讓人敬佩——沒有數據支持，未被證實療效——這是科學家應有的冷靜和客觀。要知道，吉利德作為藥物專利權人和開發者，并沒有主動申辦這項臨床試驗，僅僅為這項研究者發起的試驗提供藥物和其他必要的支持，“患者優先”。

“Remdesivir尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實。Remdesivir是在研藥物，沒有針對2019-nCoV的數據。在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫生權衡了風險和獲益后提出用藥請求，在當地監管機構的支持下，吉利德提供了試驗性藥物Remdesivir，用于少數2019-nCoV感染者的急癥治療[1]。”

——吉利德官方聲明

Clinicaltrials.gov顯(xian)(xian)示，Remdesivir的臨床試驗申辦(ban)方(fang)是(shi)首都醫科(ke)大學。2月3日(ri)開始(shi)，無數“24小時內已顯(xian)(xian)療(liao)效、神(shen)藥”的傳言漫(man)天(tian)飛(fei)舞。然而，直到(dao)2月6日(ri)，新華社官方(fang)視(shi)頻顯(xian)(xian)示才有(you)第1例受試者(zhe)接受了(le)第一劑藥物(wu)[2]。

相比于網傳的第一版臨床試驗方案，筆者注意到Clinicaltrials.gov上最新公開的2個Remdesivir臨床試驗方案中：方案一擬入組308例輕、中癥患者；方案二入組452例重癥患者。兩個方案仍然是以安慰劑組作為對照，并未提及安慰劑組患者是否能接受其它基礎治療。226名重癥患者將被隨機分到安慰劑組，僅使用安慰劑治療的倫理性有待商榷。

“RDV placebo 200 mg loading dose on day 1 is given, followed by 100 mg iv once-dailymaintenance doses for 9 days.”

——Clinicaltrials.gov公開的安慰劑組給藥方案

《新英格蘭醫(yi)學雜(za)志》發表的(de)1例(li)美(mei)國醫(yi)院使(shi)用remdesivir治療(liao)新冠(guan)患(huan)者(zhe)的(de)文章早(zao)已令人興奮不已。事實上，在這(zhe)位(wei)患(huan)者(zhe)使(shi)用remdesivir之前，其(qi)(qi)血(xue)清2019-nCoV已呈陰(yin)性，使(shi)用之后其(qi)(qi)口咽(yan)2019-nCoV呈下降趨(qu)勢(shi)，最(zui)終至陰(yin)性。一次(ci)靜脈(mo)輸注Remdesivir導致的(de)癥狀減(jian)輕，對這(zhe)個藥物的(de)說服(fu)力有限(xian)。

文章(zhang)作者(zhe)非常(chang)謹慎地避免了任何(he)樂觀夸大(da)的(de)結論：“盡管我們因患者(zhe)臨(lin)床(chuang)狀(zhuang)況(kuang)惡化而決定特許使用remdesivir，但我們需(xu)要通過隨機對(dui)照試(shi)驗來確定remdesvir及用于治(zhi)療2019-nCoV感染(ran)患者(zhe)的(de)其他試(shi)驗性(xing)藥物的(de)安全性(xing)和療效[3]。”

筆者贊嘆(tan)中國研究者開(kai)展試驗(yan)的(de)行動速度，科學(xue)嚴謹(jin)的(de)臨床試驗(yan)是(shi)藥物的(de)試金石(shi)。但是(shi)，沒有扎實的(de)抑制新冠病毒(du)的(de)基礎試驗(yan)和(he)早期(qi)(qi)臨床，筆者對這(zhe)兩個僅以(yi)安(an)慰劑為對照的(de)III期(qi)(qi)試驗(yan)有些擔憂，并對“人民的(de)希望”持謹(jin)慎的(de)態(tai)度。

新冠肺炎臨床試驗花樣百出

非常時期，并(bing)非只(zhi)(zhi)有remdesivir的(de)(de)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)一(yi)枝獨秀，它只(zhi)(zhi)是一(yi)場狂歡中(zhong)(zhong)的(de)(de)party queen. 從1月(yue)底(di)新(xin)冠爆發(fa)到現在(zai)(zai)的(de)(de)2周時間（截至2月(yue)8日），中(zhong)(zhong)國研究者們已(yi)經(jing)注(zhu)冊(ce)了67項(xiang)臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)，其中(zhong)(zhong)54項(xiang)登記(ji)在(zai)(zai)“中(zhong)(zhong)國臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)注(zhu)冊(ce)中(zhong)(zhong)心(xin)”[4]，13項(xiang)登記(ji)在(zai)(zai)Clinicaltrials.gov。除去15項(xiang)觀察性(xing)或預防性(xing)研究，其余52項(xiang)試(shi)驗(yan)均(jun)旨在(zai)(zai)檢驗(yan)各(ge)類已(yi)上市或未上市的(de)(de)藥物治療新(xin)冠肺炎(yan)的(de)(de)療效。毫無疑問，這是新(xin)冠病毒帶來的(de)(de)一(yi)場臨(lin)床(chuang)試(shi)驗(yan)的(de)(de)賽跑。

52項(xiang)藥物臨(lin)床試驗匯(hui)總

1）52項臨床試驗的申辦方均為醫院研究者，沒有任何一項是由企業作為申辦方發起的。

盡快找到有(you)效藥物去(qu)救治患者是所有(you)人的(de)(de)(de)希望(wang)，在缺少前期研究數(shu)據支持的(de)(de)(de)情(qing)況下(xia)，超適(shi)應(ying)證(zheng)用藥并不需要以臨(lin)床試驗的(de)(de)(de)形式開展。筆(bi)者理解，在疫情(qing)爆(bao)發(fa)的(de)(de)(de)情(qing)況下(xia)做(zuo)試驗是最(zui)好的(de)(de)(de)“時機(ji)”，但此時大量寶貴的(de)(de)(de)時間和人力應(ying)該先以最(zui)個(ge)體化(hua)的(de)(de)(de)方式每一個(ge)救治患者。事(shi)后再做(zuo)全國大樣本量的(de)(de)(de)回顧性的(de)(de)(de)研究是不是更從容？

2）疫情中心的武漢各大醫院注冊了18項臨床試驗，占總數的三分之一。其余34項主要集中在醫療資源相對充足的北京、廣東、浙江和上海等地。

湖北武漢開展的18項臨床試驗(yan)

在醫(yi)療(liao)資源已經捉襟見肘(zhou)的(de)武漢(han)，醫(yi)生們(men)(men)會(hui)不會(hui)更(geng)加勞碌？他們(men)(men)可能一邊(bian)要承擔繁重的(de)治療(liao)任務，一邊(bian)要為臨(lin)床(chuang)試驗(yan)做充足的(de)研究設計和準備，還有(you)執行嚴格的(de)臨(lin)床(chuang)試驗(yan)操作規(gui)范。又保證治療(liao)患者，有(you)保證試驗(yan)質量，這(zhe)是對一線醫(yi)生額(e)外的(de)一個巨大挑戰。

3）29項試驗納入重型、危重型患者，其中4項設立了安慰劑組或純中藥組。16項僅納入輕型、普通型患者；3項試驗適用于疑似、密接人群；4項適用于核酸陰性的治愈患者。后兩者以中醫藥治療為主。

中醫藥(yao)仍以預防和(he)增(zeng)強患(huan)者(zhe)免疫(yi)力為主要(yao)功效(xiao)。其治療(liao)功效(xiao)，尤其是重癥(zheng)患(huan)者(zhe)的治療(liao)功效(xiao)有待商(shang)榷。

納入重型患者(zhe)的試(shi)驗

4） 8項純中醫藥治療，雙黃連、痰熱清、血必凈分別單獨用于治療輕型、普通和重型患者。其中2項以疑似患者為目標人群的試驗設置了純安慰劑對照組。

中藥(yao)干預密切接觸(chu)者(zhe)或治(zhi)愈初期患(huan)(huan)者(zhe)，希望增強其免疫力，降低感染風險。對(dui)于疑(yi)似(si)和確診的患(huan)(huan)者(zhe)，特別是重型患(huan)(huan)者(zhe)，筆者(zhe)會對(dui)獨立中藥(yao)治(zhi)療組患(huan)(huan)者(zhe)存有擔心。

包(bao)含純(chun)中(zhong)醫(yi)藥治療組的(de)試驗

5）29項西藥治療方案，占所有干預性試驗的一半以上；此外還有15項中西醫結合臨床試驗，以驗證其是否比西醫常規治療組更加有效。除前述Remdesivir的試驗設置了純安慰劑對照外，1項羥氯喹的試驗也設置了純安慰劑對照組。

西藥(yao)仍是(shi)強有力的(de)潛(qian)在治療手段，被給予厚望。除Remdesivir和(he)ASC09外(wai)，其余均(jun)為(wei)已上市(shi)抗病毒(du)藥(yao)物(wu)，安(an)全性有所保證。但藥(yao)物(wu)機理，特別是(shi)針(zhen)對新冠病毒(du)的(de)機理并十分不明確。有些(xie)藥(yao)物(wu)經體外(wai)細胞(bao)研究(jiu)(jiu)證明有一(yi)定的(de)抑(yi)制病毒(du)活性，但因為(wei)欠缺更多臨床前研究(jiu)(jiu)和(he)早(zao)期針(zhen)對新冠病毒(du)的(de)臨床研究(jiu)(jiu)，還無法推斷(duan)有效。

臨床(chuang)試驗治(zhi)療方(fang)案(an)

*所有包含該藥物方案的臨(lin)床試(shi)驗(yan)

6）29個西藥治療方案中，4個為進口藥物，國內無仿制；4個未上市藥物。

呼聲較高的克力(li)芝(zhi)（洛(luo)匹那(nei)韋(wei)(wei)/利托那(nei)韋(wei)(wei)）為純進(jin)(jin)口藥（Abbvie），備(bei)受矚目的Remdesivir（Gilead）還未(wei)上市，若療效(xiao)被臨床試驗證明，則須大(da)規模生產和(he)進(jin)(jin)口，短期內可(ke)及(ji)性(xing)堪(kan)憂(you)。2月6日，湖(hu)南華納大(da)藥廠(chang)宣布仿(fang)制(zhi)瑞(rui)德西韋(wei)(wei)工藝攻(gong)關取得突破[5]，且(qie)不談專利許可(ke)問題，實現規模性(xing)生產還需時(shi)日。9個國產藥物中，阿比多爾和(he)氯(lv)喹/羥氯(lv)喹生產廠(chang)家眾多，期待療效(xiao)。

還有哪些藥物登場？

此(ci)前報道(dao)，中國科學(xue)院上(shang)海藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)研(yan)究所和上(shang)海科技大學(xue)聯合研(yan)究團隊發(fa)現一(yi)批可(ke)能(neng)對新(xin)型肺(fei)炎(yan)有(you)治療作用的(de)老藥(yao)(yao)(yao)(yao)和中藥(yao)(yao)(yao)(yao)。候選藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)包括(kuo)蛋白酶抑制(zhi)劑(ji)茚地那韋（Indinavir）、沙奎(kui)那韋（Saquinavir）、洛匹那韋（Lopinavir）、卡非佐米（Carfilzomib）、利托那韋（ritonavir）等12種抗(kang)HIV藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，2種抗(kang)呼(hu)吸道(dao)合胞病(bing)毒藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，1種抗(kang)人巨噬(shi)病(bing)毒藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，1種抗(kang)精(jing)神(shen)分裂癥藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)，1種免疫抑制(zhi)劑(ji)以及2種其他類(lei)藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)[6]。中國科學(xue)院遺傳與發(fa)育生物(wu)學(xue)研(yan)究所1月29日(ri)在bioRxiv網址發(fa)表(biao)的(de)研(yan)究結果顯示：有(you)10個已上(shang)市藥(yao)(yao)(yao)(yao)物(wu)（下圖）可(ke)能(neng)有(you)潛(qian)在的(de)病(bing)毒抑制(zhi)能(neng)力(li)[7]。

寫(xie)在(zai)最后，幾點建議：

1. 所有現有國(guo)內新(xin)冠病毒的臨(lin)床試驗數據共享，用以做回顧(gu)性大樣(yang)本分(fen)析，比較各種藥物的安全(quan)性和療效(xiao)，找出最優方案(an)。

2. 未(wei)來的(de)試(shi)(shi)驗(yan)可借鑒(jian)埃博(bo)拉(la)PALM試(shi)(shi)驗(yan)4個在(zai)研藥物(wu)并行驗(yan)證的(de)設計[8]，如(ru)：克(ke)力芝(zhi) VS 瑞德西韋 VS 阿比多爾 VS 氯喹4組(zu)隨機(ji)分(fen)配治療組(zu)。

3. 避免使用(yong)安慰(wei)劑對照和純中醫藥治療，尤其是對于疑似或確診(zhen)患者(zhe)。

4. 對于抗病毒藥物(wu)，密切觀(guan)察可(ke)能的耐藥性，避免(mian)長期用藥。

5. 在有確切(qie)療(liao)效后(hou)，再考慮擴(kuo)展使用同情用藥(yao)。

6. 流行病藥物(wu)（和(he)疫苗(miao)）研(yan)發，多(duo)投入，不能停。

參(can)考資料[1]//www.gileadchina.cn/news/press-releases/2020/2/announcement-for-remdesivir[2]//finance.sina.com.cn/stock/usstock/c/2020-02-07/doc-iimxyqvz1055827.shtml[3]//mp.weixin.qq.com/s/CfSnyAQ7ldjNCyA-I411JQ [4]//www.chictr.org.cn/[5] //www.warrant.com.cn/news/detail/21-1085.html [6] ttp://www.simm.ac.cn/xwzx/kydt/202001/t20200125_5494417.html[7] //www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.29.924100v1[8] //www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910993